上海光源生物大分子晶体学线站用户研究成果助力白血病研究

2017/03/15 | 【 【打印】【关闭】 | 访问次数:

2017年3月9日,国际学术期刊《自然》(Nature)发表了清华大学医学院基础医学系、北京结构生物学高精尖创新中心(清华)李海涛课题组参与合作的题为“ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia”(ENL YEATS结构域关联组蛋白乙酰化至急性髓样白血病致癌基因表达)的研究论文。该研究发现一种酰基化阅读器(reader)蛋白ENL是驱动急性白血病发生的关键因子,并首次证明ENL的YEATS阅读器结构域是一类重要的治疗急性白血病的药物靶标。该研究是美国MD Anderson癌症中心石晓冰实验室、纪念斯隆凯特琳癌症中心/哈佛医学院Scott Armstrong实验室、洛克菲勒大学David Allis实验室及清华大学医学院李海涛实验室的通力合作成果。

YEATS(由YAF9,ENL,AF9,TAF14,SAS5首字母命名)结构域家族蛋白是一类进化上保守的重要基因调控因子,其氨基端均含有一个YEATS结构域。YEATS家族成员可形成多种重要复合物参与转录调控、组蛋白修饰、组蛋白沉积、染色质重塑等过程。李海涛课题组曾于2014年在Cell杂志上发表合作论文,利用上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1)解析了AF9 YEATS结构域与组蛋白乙酰化多肽的复合物结构,首次把YEATS结构域定义为一类新型组蛋白乙酰化阅读器。AF9和ENL是混合谱系白血病(Mixed lineage leukemia, MLL)染色体异位发生基因融合的常见伙伴基因,由此引发的白血病在幼儿病患中很常见且比较恶性,预后效果较差。但长期以来,有关YEATS在白血病过程中发挥作用的分子病理机制尚不清楚。

发表在《自然》上的论文首次揭示ENL在急性白血病发生和维持中的驱动性作用,发现ENL的YEATS结构域通过识别组蛋白H3尾巴的乙酰化修饰促进了一组白血病相关基因表达,导致急性白血病发生。利用上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1),李海涛课题组在2.7埃分辨率解析了ENL与组蛋白H3赖氨酸27位乙酰化(H3K27ac)多肽的复合物晶体结构。结构分析发现,ENL YEATS具有类似于免疫球蛋白家族的八链β三明治骨架,对乙酰化赖氨酸的特异识别由一种疏水的、丝氨酸内衬的三明治芳香笼口袋实现,介由拉力氢键、芳香-π和碳氢-π等相互作用强化,实现对乙酰化修饰类型的特异性识别。此外,构成乙酰化识别口袋的关键残基在不同YEATS结构域中高度保守,而参与周边序列识别的残基差异较大,提示不同YEATS能够识别不同乙酰化位点,进而参与不同的基因表达调控过程。进一步通过敲除ENL后过表达野生型ENL或基于结构设计的阅读器突变体,发现突变体无法挽救白血病细胞的生长抑制;类似的疗效在小鼠白血病疾病模型中也被观察到,提示ENL的YEATS结构域是治疗急性白血病的新型药物靶标,为MLL白血病等复杂疾病的治疗提供新思路。本研究成果首次揭示了ENL通过YEATS识别组蛋白乙酰化并促进急性白血病发生的分子病理机制,为ENLYEATS结构域靶向的小分子药物开发奠定了重要基础。(生命科学研究部 供稿)

ENL YEATS结构域识别组蛋白H3K27乙酰化修饰促进急性白血病发生

论文链接:http://www.nature.com/nature/journal/v543/n7644/full/nature21687.html

 

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