上海光源用户在埃博拉病毒机理研究中取得重大突破

2016/01/16 | 【 【打印】【关闭】 | 访问次数:

北京时间1月15日,国际权威学术期刊《细胞》(cell)在线发表中国科学院微生物研究所、中国疾病预防控制中心高福院士研究团队的文章“Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1(埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制)”,从分子水平阐释了一种新的病毒膜融合激发机制(第五种机制),这种新型机制与之前病毒学家们熟知的四种病毒膜融合激发机制都大为不同,成为近年来国际病毒学领域的一大突破。该研究为抗病毒药物设计提供了新靶点,加深了人们对埃博拉病毒入侵机制的认识,为应对埃博拉病毒病疫情及防控提供了重要的理论基础。

埃博拉病毒是引起人和灵长类动物发病且致死率很高的生物安全四级(Biosafety Level 4)烈性病毒。据世界卫生组织统计,自1976年首次被发现至今,埃博拉病毒已经在非洲肆虐了近40年;从2014年3月开始,一场以几内亚、利比里亚和塞拉利昂为中心的扎伊尔型埃博拉病毒疫情迅速在整个西非蔓延开来,共导致了28000多人感染,死亡人数接近11000人。

2014年,埃博拉疫情在西非爆发,中国政府派出首批62名工作人员组成首批移动实验室检测队出征塞拉利昂,高福院士受命任中国CDC实验室检测队前方工作组副组长,主要负责与国际组织的沟通、外联等工作,工作期间在《科学》(Science)杂志上发表了题为“On the ground in Sierra Leone”(行走在塞拉利昂大地上)的现场工作纪实文章,并随后在《自然》(Nature)杂志上发表埃博拉病毒基因进化重大研究成果。

埃博拉病毒是一类囊膜病毒,其对宿主的入侵可以分成两个重要步骤,首先是病毒粘附到宿主细胞膜表面,然后是病毒通过细胞内吞进入细胞内部,形成内吞体,在内吞体内,病毒发生膜融合过程,释放自身遗传物质。

人的TIM分子是一类广泛分布于免疫细胞上的免疫分子,在过敏反应、哮喘、移植耐受以及自身免疫等免疫应答调节中发挥着重要作用。前不久,高福院士团队的研究发现,人TIM分子不与埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白直接相互作用,而是通过结合病毒囊膜上的磷脂酰丝氨酸分子来促进病毒感染。该成果以“埃博拉病毒入侵:人TIM分子的结构与结合PS的分子基础”为题发表在我国顶级期刊《科学通报》上,同时被该杂志收录为2015年第35期的封面文章。

在此基础上,高福院士团队进一步探索埃博拉病毒进入细胞后在内吞体里发生的入侵机制。前人研究发现内吞体膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必须的,但是NPC1分子如何介导病毒入侵却一直是个未解之谜。NPC1分子是负责胆固醇转运的多次跨膜蛋白,具有三个大的腔内结构域(A,C和I)。埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在内吞体里经过宿主蛋白酶Cathepsin的酶切处理,变成激活态糖蛋白,暴露出受体结合位点来与NPC1分子的腔内结构域C发生相互作用,从而启动后续的病毒膜融合过程,实现病毒的感染生活史。该研究团队利用上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1)率先解析了NPC1分子的腔内结构域C的三维结构,发现其具有一个由α螺旋和β折叠组成的球状核心结构域和两个突出来的环状结构。随后,研究人员又利用上海光源生物大分子线站(BL17U1)和蛋白复合物线站(BL19U1)解析出激活态糖蛋白与腔内结构域C的复合物三维结构,发现结构域C主要利用两个突出来的环状结构插入激活态糖蛋白头部的疏水凹槽里,从而发生相互作用。这一重大发现预示着人们能够针对激活态糖蛋白头部的疏水凹槽设计小分子或多肽抑制剂,来阻断埃博拉病毒的入侵过程。进一步的分析发现,激活态糖蛋白与腔内结构域C结合后,会发生构象变化,使得糖蛋白的融合肽更容易暴露出来,插入内吞体膜上,从而启动膜融合过程。

这是高福研究组继揭示2009甲型H1N1流感病毒囊膜蛋白结构、高致病性H5N1禽流感病毒种间传播机制、2013年H7N9流感病毒感染人传播机制、中东呼吸系统综合症冠状病毒侵入宿主细胞机制之后又一次利用上海光源在公共卫生领域取得的重大突破。上海光源对这一系列重大突破提供了及时、有力的支持,为我国重大疾病防控和公共卫生事业做出了积极贡献。

自2010年以来,高福研究组利用上海光源在流行病毒研究方面取得了一系列重要研究成果,发表论文32篇,其中有4篇论文发表在《自然》、《科学》、《细胞》三大国际学刊上,这也凸显了上海光源先进实验平台对开展国际前沿领域研究的强大支撑作用。 

埃博拉病毒入侵模式图

病毒与受体相互作用细节图

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